사이토카인 폭풍 발생원인과 치료

 

 

사이토카인이란?

사이트카인은 세포를 의미하는 그리스어 어원 cyto와 움직임을 의미하는 그리스어 어원 kine의 합성어이다.

 

세포 신호 전달에 사용되는 비교적 작은 크기의 다양한 단백질들을 일컫으며, 세포에서 만들어져서 자신을 포함하는 다른 세포에 영향을 끼치는 물질이므로, 어찌보면 생장 인자(growth factor)와 개념적으론 유사하기도 하다. 다만 관습적으로 사이토카인을 생장 인자와 구분해서 쓴다. 하나의 사이토카인은 보통 여러 종류의 세포에서 만들어진다고 알려져 있다. 또한 영향 역시 여러 종류의 세포에 끼친다는 점에서 호르몬과 어느 정도 구분해서 볼 수 있다.

기본적으로는 면역 체계의 관리에 주요한 기능을 하며, 호르몬 대비 대단히 낮은 농도로 시스템 전체에 작용을 하는 경우가 많다. 일반적으론 면역쪽으로 많이들 사용하지만, 면역 외의 다른 기능도 많이 가지고 있다.

다양한 사이토카인 수용체에 붙어서 작용을 한다. 보통은 해당 수용체 아래에 붙어있는 복잡한 신호 전달 체계에 따라서 특정한 회로를 작동시키거나 또는 특정한 회로를 막아서 길항작용을 일으킨다. 그리고 두 개 이상의 사이토카인이 작용하면 그 결과는 더욱 복잡해지며, 수용체의 숫자나 밀도, 발현 여부 등에 따라서도 또 복잡한 효과를 일으키게 된다. 지금도 많은 생물학자들이 해당 연구를 논문으로 쏟아내고 있는 중이다.

 

가장 일반적이라고 할 수 있는 사이토카인의 역할은 염증이나 감염에 대한 면역 반응이다. 감기에 걸리면 열이 오르고 재채기하고 가래 나오고 그러다 낫고 하는 것이 다 사이토카인의 효과이다. 그리고 자가면역질환에서도 중요한 물질이다.

사이토카인은 스트레스와도 관련되어 있다. 신체가 스트레스를 받으면 신경계에서 면역계를 활성화하여 사이토카인을 분비하게 한다. 왜냐하면 구석기시대에는 스트레스를 받을 만한 상황(다른 동물의 위협,싸움 등)이면 높을 확률로 몸에 상처가 났고, 상처를 통해 외부의 박테리아나 기생충이 들어오기 때문에 면역력을 증강시켜 이들을 더 쉽게 이겨내도록 하는 게 유리했기 때문이다. 여기서 신기한 것은 우울증인데, 우울증의 주요 증상인 식욕 감퇴나 흥미 상실 등은 사이토카인이 일으키는 면역 반응과 많이 유사하고 실제로 병에 걸린 사람들이 우울증에 더 많이 걸린다. 어쩌면 우울증과 면역계는 사이토카인을 매개로 한 중요한 관계인지도 모른다.

 

사이토카인 폭풍이란?

현재 다양한 연령대의 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19) 확진자가 발생하고 있는 가운데 ‘사이토카인 폭풍(cytokine storm)’에 대한 관심이 모아지고 있다. 이에 대한 궁금증이 증폭된것은 지난달 18일 오전 11시15분께 대구 영남대병원에서 17세 A군이 숨진 사건으로 내용이 확대되었다.

 

폐렴 증세를 보이던 A군의 사인은 다발성 장기부전이며, 기저질환은 없는 것으로 확인됐다.

A군은 영남대병원으로 옮겨진 후 네 번의 유전자 검사를 통해 음성 반응을 확인했으나, 유전자 검사 하나에서 양성 소견이 나왔다.

이에 대해 정은경 중앙방역대책본부 본부장은 “하나의 양성을 어떻게 판독하느냐에 따라 (사망 요인이) 달라질 것”이라며 “현재는 미결정 판단으로 검체 검사를 통해 확진 여부가 나오면 발표하겠다”고 전했다.

A군의 사망으로 코로나19가 기저질환이 없고 젊고 건강한 사람에게도 사이토카인 폭풍을 일으켜 위험할 수 있다는 목소리가 나오고 있다.

 

사이토카인 폭풍이란 인체에 바이러스가 침투하였을때 외부에 침투한 바이러스에 대항하기 위하여 위에 설명한것과 같이 면역 물질인 사이토카인이 분비되는데, 과다하게 분비하여 정상 세포를 공격하는 현상을 말한다. 다시 말해 바이러스에 대항하기 위해 과도하게 면역력이 증가하여 대규모 염증 반응이 나오는 증상이라고 할 수 있다.

사이토카인 폭풍은 전 세계적으로 5000만명 이상의 사망자를 낸 1918년 스페인 독감과 2009년 신종플루, 조류 인플루엔자의 주요 사망원인으로 간주되고 있다.

 

사이토카인 폭풍은 면역 반응의 과잉으로 나타나는 증상이며 면역력이 높은 젊은 층에서 발생할 확률이 더욱 높다. 건강한 면역체계에서 쏟아져 나온 면역 물질이 오히려 멀쩡한 조직까지 공격하는 사이토카인 폭풍은 젊고 건강하다고 안전한다고 느끼는것이 오히려 오히려 상태를 악화시킬수도 있다는 것이다.

 

사이토카인 폭풍이라는 말은 1993년 미국 미시간대학 암센터 제임스 페라리가 처음 사용했다. 페라리는 1918년 스페인 독감 유행 때 젊은 층 사망이 다른 팬데믹(대유행 감염병)보다 20배 이상 높은 이유를 찾기 위해‘바이러스 독성’과 ‘폐에서 바이러스 증식 능력’을 조사했다.

 

페라리는 일반 유행성 독감보다 무려 3만 9,000배 이상 증식된 바이러스를 관찰했다면서 이렇게 과도하게 증식된 바이러스가 면역 체계에 혼란을 초래한다고 말했다. 면역세포가 과도하게 감염세포 주위에 몰려 아군 · 적군 구분 없이 죽이는 등 보호해야 할 숙주 장기 조직마저 망가뜨리고 있었다는 것이다. 사이토카인 폭풍은 조류독감 때 높은 사망률의 주된 원인으로 지목되기도 했다.

 

2015년 6월 메르스 확진 환자가 빠른 속도로 늘어나는 가운데 30 · 40대 감염자가 늘고, 평소 기저 질환이 없었던 50 · 60대 사망자도 발생하면서 ‘사이토카인 폭풍’ 가능성이 제기되었다. 특히 6월 15일 보건 당국이 삼성서울병원 의사(35번환자)와 평택경찰관(119번환자)이 현재 위중한 상태로 2명에게 사이토카인 폭풍이 발생했다고 밝히면서 공포감은 빠르게 확산되었다. 사이토카인에 대한 공포감은 언론 보도에 의해 증폭되면서 더욱 커졌다. 이 때문에 언론이 사이토카인 폭풍에 대한 공포를 부추겼다는 지적이 제기되었다. 예컨대 장슬기는 2015년 6월 17일 “전문가들의 의견을 종합하면 현재 환자 사례의 의학 정보가 통제되는 상황에서 일선 의사들도 정확하게 메르스의 실체나 진행 양상은 파악하지 못하고 있다”면서 언론의 신중한 보도를 촉구했다.

 

사이토카인의 종류

수백 종류의 사이토카인이 발견되었고 지금도 발견되고 있다. 기능적으로 다음과 같이 분류할 수 있다.  

인터루킨(interleukin, IL): 백혈구에서 분비되어 면역계 조절 기능에 관여하며 현재 30종류 이상이 알려져 있다.

 

림포카인(limphokine): 림파구가 분비하며 면역계 조절에 관여한다.

 

모노카인(monokine): 단핵구(monocyte)에 의해 생성되는 사이토카인이다.

 

케모카인(chemokine): 세포 사이의 화학유인(chemoattraction)을 매개하는 기능을 한다.

 

인터페론(interferon, IFN): 바이러스의 증식 방지나 세포증식 제어의 기능을 하며 면역체계에서도 중요한 기능을 한다.

 

조혈인자(hematopoietic factor): 조혈세포의 분화 및 증식을 촉진하는 조절인자로서 줄기세포인자(stem cell factors), 콜로니 자극인자(colony-stimulating factor(CSF): 마크로파지를 자극), 과립구집락 자극인자 (granulocyte-CSF, GCSF), 적혈구 생성 촉진인자(erythropoietin) 등이 있다.

 

세포증식인자: 특정의 세포의 증식을 촉진한다. 상피세포 성장인자 (epidermal growth factor, EGF), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 혈소판유래 성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 간세포 성장인자(hepatocyto growth factor, HGF), 트랜스포밍 성장인자(transforming frowth factor, TGF) 등이 있다.

세포상해인자: 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)인 TNF-α나 TNF-β 등이 존재하며 세포의 사멸(apoptosis)을 유발한다. 이러한 것들은 구조적으로 서로 비슷하여 TNF 슈퍼패밀리(superfamily)라고 불린다.

아디포카인(adipokine): 지방조직에서 분비된 사이토카인으로 대표적인 예인 렙틴(leptin)은 식욕 조절에 관여한다.

출처-[네이버 지식백과] 사이토카인 [cytokine] (생화학백과)

 

사이토카인 폭풍 치료 

신종 코로나바이러스 감염증(코로나19) 중증 환자에서 과도한 면역 반응으로 폐에 심한 손상이 발생하는 ‘사이토카인 폭풍(cytokine storm)’을 막는 인공 단백질이 실험실에서 개발됐다.

미국 매사추세츠 공대(MIT) 미디어랩 산하 ‘분자구조 실험실’의 장 수 광 수석연구원과 MIT 코흐 연구소의 칭 루이 연구원이 17일 ‘QRB 디스커버리’에 게재한 논문에 따르면 부분적으로 항체와 비슷한 구조를 가진 인공 수용체 단백질이 세포실험에서 사이토카인을 스펀지처럼 흡수해 대폭 줄이는 것으로 나타났다.

 

연구팀은 동물 시험(전임상)을 거쳐 사이토카인 폭풍을 겪은 환자에 임상 시험을 거칠 방침이다.

사이토카인은 염증과 다른 면역반응을 자극하는 신호전달물질(단백질)인데 세포의 표면 수용체와 결합해 작용한다. 이를 막기 위해 연구팀은 우선 소수성 아미노산을 비슷한 구조의 친수성 아미노산으로 대체하는 QTY 코드를 개발했다. 세포 표면 단백질의 소수 영역(hydrophobic region)을 수용성으로 변하게 조작한 것이다. 여기에 ‘FC 리전(FC region)’이라는 항체 조각도 붙였다. 수용체 단백질이 혈류를 타고 도는 동안 더 안정적인 구조를 유지하게 돕고 면역계로부터 공격받을 위험도 낮추기 위해서다.

이를 통해 케모카인, 인터페론, 인터류킨 등 6종의 사이토카인과 결합하는 수용체 모방 단백질을 디자인하는 데 성공했다. 인공 사이토카인 수용체는 진짜와 비슷한 강도로 사이토카인에 결합하는 것으로 나타났다. 사이토카인 폭풍이 진행되는 동안 분출된 과도한 사이토카인을 대부분 흡수했다.

한편 사이토카인 폭풍은 코로나19 외에도 에이즈 바이러스(HIV), 간염 바이러스 등의 감염으로 촉발된다. 각종 세균 감염이나 암 면역치료의 부작용으로 생길 수도 있다.

 

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